诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

调查｜超时收费，使用不便！智能快递柜如何走完最后一百米******

　　盈利较低、使用率降低、服务不到位……

　　智能快递柜能走完最后一百米吗？

　　曾红极一时的智能快递柜遭遇冷落，诸多的不便，不但成了快递员和消费者眼中的“鸡肋”，使用率下滑，也让供应商难以维系高成本的投入，“撤柜”已悄然开始……

　　现状：快速扩张供求失衡盈利较低

　　近年来，在北京的小区、写字楼，智能快递柜可以说是遍地开花。

　　走访东单地铁站附近区域时发现，在高德地图APP上搜索“丰巢”或“速递易”，周边3公里内，“丰巢”的点位有43个，“速递易”有6个。

　　“缺少统筹的快速扩张，带来了短期的利益，也形成了高成本，运营到一个阶段，问题就来了……”某智能快递柜公司负责人透露，除了采购成本，还需要根据快递柜的大小给物业提供场地费。约100个柜门的一拖四快递柜，年租金约4500元，再加上安装、电费、运维……一组柜机的平均使用率能达到4成左右，才能回本。

　　统计数据显示：按8年平均折旧计算，单套快递柜每年的总成本为16788元。其年收入约17800元，其中快递员投柜和广告收入分别贡献了9110元和6000元，因消费者支付超时费收入为2190元……这样，算下来，经营一年，也才挣一千多元。

　　尴尬：使用率低 受冷落面临撤柜

　　“智能快递柜的供应商来了，想撤柜，说使用率太低了！”近日，朝阳区某小区微信群里的一条消息，让居民“炸开了锅”。

　　“快递柜得保留。上次朋友送我的几箱饮料，直接放门口了，等我回家一看，三箱变两箱了。”“有快递柜是好事，但只能送到楼下或大门口，最后一百米的问题解决不了呀！”关于快递柜的去留，居民们纷纷发表着各自的意见。

　　“这是根据大家的需求，争取了很多时间，还几经周折才联系到了供应商，才有了今天的楼下的快递柜。这不能说撤就撤了。”了解了一些内情的付女士介绍，“去年8月，快递柜的供应商就来过一次，想撤柜。听说，最近又来观察了两个月，认为经营的情况还是不理想，使用率连30%都达不到，这还不够成本呢！”

　　记者调查发现，智能快递柜“遇冷”并非个例，“撤柜”也早已开始。“我家小区的快递柜一个月前就不见了。”家住海淀区的许玲说。

　　“智能快递柜早就成‘摆设’”了，我在小区住了两年，只用了两次。而且，快递员或驿站的工作人员与居民也形成了默契，只要有可能，尽量送到家门口。您说，这种情况下，要它还有用吗？”许玲说。

　　吃亏的生意谁也不会做，所以，在一些使用率低的小区只能撤柜。

　　探因：使用不便 快递员用户都不买账

　　走进东城区北二环附近某小区，快递员小吴将两件包裹塞进了快递柜后感慨地说，“前几年，单量大，人手都不够。遇上618、双十一这种好日子，我们得一大早去抢柜。可现在居民对快递柜的需求小多了，每天投放10件，都算多的。”

　　“如果不方便取件，我们要先征求收件人的意见，才能将包裹放在快递柜里。”快递员冯军说，从公司的要求，居民的需求看，也首选送货上门。另外，遇到一些老小区，有的路特别窄，因为快递车进不去，快递员也不愿意选择快递柜。

　　冯军算了一笔账：一般情况下，包裹快到门口时才通知用户，一次性配送最方便经济。如果用户不在，快递员就要再下楼把包裹放入快递柜，重复劳动，还要根据快递的大小，自掏腰包支付两毛五至四毛不等的管理费。可一单快递就挣一块多，去年管理费就没剩多少了，这吃亏的买卖，谁都不愿意干。

　　从居民的角度，投放地址写快递柜，虽然省了沟通成本，但只要一超时就得再花钱，多数人觉得不划算。因此，快递柜的使用就越来越少了。目前，冯军一天大约送120个件，放进快递柜里的不超过5件。

　　自从收费后，用得就少了。“不管什么原因，快递进了柜，只要超时就得付费。那还不如放家门口，省钱又不用惦记取件的事儿。”习惯了网购的姜欣说，“对于手机、化妆品等高价值商品，使用快递柜还无法当面验货。万一投递物品在运输中有损坏、被调包，很容易带来麻烦和纠纷。”

　　最不喜欢快递柜的是老年用户，“还得下楼取件，再往家提，太麻烦也拿不动。有的东西太沉，选择快递就是解决最后这一百米。”

　　快递驿站、小门店以前就承担着收发快递的功能，这也压缩了快递柜的拓展空间。产业时评人张书乐预测，目前，智能快递柜很容易被快递驿站或小门店替代。究其原因，快递柜的存储空间有限，大件放不进，小件放不完。商家希望通过超期收费提高流转，也是争议颇多。而快递柜选位要求也高，方便用户的地方租金太贵，控制成本带来的局限性，使小区柜机覆盖率太低，达不到良性的投入产出比例。

　　与之相比，小门店，或快递驿站空间大，有专人值守，还能提供送货上门，没有相应的成本，还能增加店家的声誉。

　　出路：跨界经营 拓展多项生活服务

　　面临困境的智能快递也在寻求出路。最近，以收取包裹为主业的快递柜，还探索起了生活服务的新业务。

　　记者在智能快递柜的显示屏上看到，除了“取快递”和“寄快递”的基本功能，显示屏上还能选择“洗衣洗鞋”“储物下单”“商城”等花哨的服务。

　　打开快递柜的微信小程序，“生活服务”专区出现在主页的显眼位置，再往下拉，才是储物服务等其他业务。商家主推的洗衣服务目前支持衣物清洗、鞋靴清洗和家纺清洗三个大类，具体包含羽绒服、毛呢大衣、毛衣、运动鞋、床品、毛毯、蚕丝被和窗帘等。

　　在价格上，衣鞋搭配洗3至5件，价格在99元至149元，冬衣的价格会贵些，如单洗一件短毛衣、短毛呢大衣，价格分别为55元、65元，目前洗衣洗鞋对新人优惠力度较大，如洗护一件羽绒服的价格为39元。对比发现，相较于线下洗衣店，快递柜洗衣价格上的竞争优势不算明显。

　　“快递柜不就是取快递包裹用的吗？”调查发现，十余位市民中多数人认为快递柜就是个保管包裹的机器，对其他功能知之甚少。拓展新的服务，有人认为是“不务正业”，也有人觉得，它比传统洗衣店离居民更近，丰富了智能快递柜的使用场景，是寻找服务盈利模式的新尝试。

　　专业人士认为，开拓洗衣业务只是多元化快递柜减少闲置空间的一个补充打法。线上下单的洗衣业务此前也曾单独出现在市场中，但很快难以为继。快递柜洗衣尽管可以节约成本，但整体受限。快递柜的容积和呈现形态固定，无法像传统干洗店那样实现稍昂贵或特殊材质衣物的放置要求。

　　此外，探索新的服务领域不仅要花钱搭建生产线，还要“烧钱”来通过试错去获得经验，这个过程不会太短，还可能让跨界的快递柜厂商出现“水土不服”。

　　专家：适应市场解决最后一百米需求

　　经济学家宋清辉认为，相对于高额的成本及消费者接受度不高的现状，快递柜盈利的新模式仍旧比较单一，投资回报率也不高。总体来看，国内智能快递柜发展处于初级阶段，尚未形成较为成熟的盈利模式。　

　　业内人士赵小敏预计，未来相当长的一段时间里，快递送货上门的方式还是末端派送的主流。除了配送上门，快递柜、驿站代收点、自提都是末端派送多元化的重要组合路径。

　　从中长期来看，快递柜仍有很大发展空间。快递柜企业要找好角色定位，要充分考虑市场需求，并与整个行业发展的协同。与社区生活融合是发展的方向，尝试与物业联动，开发冷柜、提供居民日常必需品等来解决问题。

　　尽快取消超时收费，避免引发消费者诟病，维护快递柜行业好不容易建立起来的品牌形象……打通快递业的“最后一百米”，更是让消费者接受服务的关键。只有品牌形象好了，终端服务的问题解决了，消费者的接受度才会慢慢提高，市场才能繁荣起来。(北京日报客户端 记者 师悦)